——張琦/文 2014年畢業于河南中醫藥大學中醫學專業，師從王祖龍教授

　　李某，表型性別及社會性別均為男性，32歲，婚后未避孕其妻未孕1年，于當地醫院檢查精液2次未查及精子，遂求診于王祖龍教授處。接診后王教授先對其進行了體格檢查：該男子中等身材，男性第二性征明顯，胡須喉結均正常發育，皮膚較白皙，乳房無異常增生。查體見陰莖陰毛成人型，陰囊發育尚可，雙側睪丸偏小，無觸痛。

　　在我科室再次對其進行精液分析，離心后鏡檢仍未發現精子。后王教授按照無精子癥診療體系對其進行了詳細檢查。

　　檢查結果如下：

　　染色體核型分析：46,XX

　　Y染色體微缺失基因檢驗：AZFa、AZFb、AZFc三個位點均缺失

　　精漿生化：PH值 7.4 WBC 0.10×106/ml 酸性磷酸酶 42.60u/ml 精漿鋅 1.90mmol/L 果糖 3.45g/L α-葡萄糖苷酶 35.0U/ml

　　內分泌六項：P 0.20ng/ml T 1.55ng/ml E2 20.0pg/ml

　　PRL 49.74ng/ml LH 15.64miu/ml FSH 27.9miu/ml

　　彩超：雙側睪丸體積偏小，盆腔未探及子宮附件回聲。

　　SRY基因檢測：陽性

　　結果顯示該患者為46,XX男性性反轉，詳詢家族史，其父母體健，非近親結婚，有一哥哥已婚育。那么為什么該患者會查出46,XX這樣的染色體結果呢？ 他究竟是男是女呢？他還能生育嗎？

　　我們說性別的概念既有遺傳學的內容，又有解剖、生理、社會和心理的含義，區分一個人的性別，要從細胞器官生理和行為等不同的層次或水平來區分其染色體性別、性腺性別、生殖道性別、外陰性別以及社會和心理性別。那么本文中患者的染色體性別（即遺傳學性別，又稱核性別）就與其社會心理性別相反，因為人類正常的性別形成需要性別決定和性別分化發育2個步驟，異常嚴密復雜，其中任何環節的異常均可導致性別的異常分化。

　　在胚胎性別分化和發育的過程中有一個重要的時期是雌雄二態性，即胚胎生殖腺嵴（原始性腺）尚未分化，但具有分化成卵巢和睪丸的雙重潛能。后來人們證實了Y染色體短臂上有與睪丸分化有關的基因稱為睪丸決定因子（testis-determining factor，TDF）。1990年Sinclair等分離克隆出了SRY( sex determining region，SRY) 基因，并證實該基因是睪丸決定因子。后又陸續發現人類性別決定的主要基因包括編碼轉錄因子SOX9基因、WTL基因、SFI基因等及編碼細胞信號分子，如AMH、WNT4、FGF9和DHH基因等。但SRY基因仍是當前TDF最佳候選基因，且SRY基因只在睪丸分化前生殖腺嵴的體細胞中表達，如果發生突變或失活，就將會導致46,XY個體成為性腺發育不全的女性個體。

　　在性別分化和發育過程中，又要經過性腺分化、生殖管道分化和外生殖器分化。

　　性腺分化

　　當核性別為XY時：在TDF（SRY）作用下，原始性腺的髓質分化，皮質退化使胚胎睪丸形成。胚胎第7-8周髓質分化發育成曲細精管和支持細胞，隨后又出現間質細胞。間質細胞在人絨毛膜促性腺激素（HCG）和促黃體生成素（LH）作用下合成睪酮。早期胎兒睪丸的支持細胞分泌一種糖蛋白稱為苗勒氏管抑制物質（MIS），對副中腎管有抑制作用，使中腎旁管退化。

　　當性別為XX時：無TDF（SRY）的影響，第17周原始性腺的皮質開始分化成卵巢，髓質退化。隨著胎兒卵泡刺激素（FSH）生成，原始卵泡形成。

　　生殖管道分化

　　胚胎早期男性和女性的生殖管道原基包括中腎管和中腎旁管。其分化和退化與胎兒睪丸分泌睪酮和MIS有關。

　　男性胎兒由于睪酮作用，中腎管頭部分化成附睪管、中部分化輸精管、尾部分化成精囊和射精管，中腎旁管退化。

　　女性胎兒因無睪酮和MIS的作用，中腎旁管發育成輸卵管、子宮和陰道上2/3部分，中腎管退化。

　　外生殖器分化

　　男性的外生殖器的分化發育主要受雙氫睪酮的作用，使外生殖器的始基分化，生殖結節延長成為陰莖，尿生殖褶從上向下融合關閉，陰唇陰囊隆起分化形成陰囊，睪丸下降至陰囊。

　　女性胚胎因無睪酮的影響，生殖結節發育為陰蒂及陰道下1/3，尿生殖褶發育為小陰唇、陰唇陰囊隆起形成大陰唇。

　　到青春期，由下丘腦-垂體-性腺軸的活動，促使性腺發育成熟。此時男女性腺分別分泌雄激素和雌激素，使男女第二性征各具特征，并具有各自功能。

　　了解了性別決定和性別分化之后我們需要知道，臨床上，約有10%的男性不育患者中存在遺傳異常，臨床表現為睪丸生精障礙的少精子癥或無精子癥，其中46,XX 男性性反轉綜合征是一種罕見的性發育障礙，表現為染色體性別與性腺性別不一致，發生率為1∶20 000 ～ 1∶100 000。

　　46,XX 男性性反轉綜合征形成的原因是：在初級精母細胞向次級精母細胞轉化過程中，本應該在Y染色體短臂的SRY基因，易位到了23，X上。

　　46,XX 男性性反轉綜合征根據性別決定基因(SRY) 是否缺失，分為SRY陽性和SRY陰性，其臨床表型也各有不同。

　　1964年Chapelle首次報道了46,XX 男性性反轉綜合征。根據其臨床表現常分為3個類型: 經典的46,XX男性，具有正常男性特征和外部生殖器；具有模糊外生殖器的46,XX 男性，通常在出生時具有尿道下裂、小陰莖等表型而被檢測到；46,XX真正的雌雄同體，大部分患者通常在青春期后由于性腺機能減退，男子出現女性乳房或不育而被診斷。

　　46,XX 男性性反轉患者分子遺傳分析顯示大約90%的患者攜帶不同數量的Y 染色體物質，為SRY 陽性患者，同時大約 10% 為SRY陰性患者，這些SRY陰性患者雖然可以觀察到正常的男性表型，但大部分具有不同程度的模糊的外部生殖器。

　　有研究認為SRY陽性患者雖然存在精子發生缺陷，但可保留其內分泌功能，不需要服用激素藥物來維持第二性征，而對于SRY陰性患者，需要充分考慮患者的心理和生理發育，并根據血中激素水平通過服用藥物來維持第二性征。

　　本文患者Y 染色體AZFa、AZFb、AZFc區完全缺失（因為患者根本不存在Y染色體），并且睪丸大小明顯異常，因此睪丸內存在精子的幾率幾乎為0，不建議進行睪丸穿刺活檢或用藥治療，可通過供精獲得生育。

　　總之，在臨床診療中發現生殖器官異常、小陰莖或尿道下裂等癥狀時，應進行生殖激素、細胞及分子遺傳學檢測以盡早明確診斷。特別對于 46,XX 男性性反轉青春期兒童，通過檢測SRY基因，對SRY陰性患者及早的進行激素治療來維持第二性征發育。對于46,XX 男性性反轉不育患者，明確診斷，為治療提供正確的方案，避免醫療創傷及不必要的經濟損失。

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